恒瑞、信达......全部入局:LAG-3是不是下一个PD-1?

时间:2021年04月30日 11:28:00 浏览:

[摘要] 国内创新药界大佬,也是纷纷押宝LAG-3,至少恒瑞医药、信达生物、康方生物等,都已经入局。

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2021年04月30日 11:28:00

谁是下一个PD-1?LAG-3必然是热门选手。

作用机制与PD-1类似,且适用癌症数量同样不少......所以有人认为,LAG-3靶点,就是下一个PD-1。

国内创新药界大佬,也是纷纷押宝LAG-3,至少恒瑞医药、信达生物、康方生物等,都已经入局。

当然,也有人持有反对意见。毕竟,不是所有的“靶点”都能成药。

LAG-3靶点从被发现至今,已经31年,但全球尚无一款产品面世。核心原因在于,作用机制还没有完全理解透彻。

这也导致,目前个别药企开展的LAG-3单抗早期临床数据普遍一般。说不定,LAG-3单抗就不可能成药。

除此之外,还有第三种观点,那就是LAG-3单抗能够成药,但上限一定比不上PD-1。谁让PD-1,实在是太BUG了呢?

究竟哪一种观点更准确,目前似乎没有人能给出答案。那么,你更倾向于哪一种?

/ 01 /功能与PD-1类似,前景看上去更好

说到免疫细胞,相信大家都不会陌生。

每个人身体里都有“卫士”——免疫细胞。当外来病原体入侵时,种类繁多的免疫细胞能立刻识别并启动杀伤防御系统,以抵抗“入侵”者。

看到这里,你或许会有疑问:为什么免疫细胞能够精准打击“入侵”者,而不伤害健康组织?这是因为,免疫细胞与健康组织细胞之间,有互相通气的“暗号”。

比如大家熟知的PD-1与PD-L1,便是免疫细胞与健康细胞对接的“暗号”之一。当正常细胞表面的PD-L1,与免疫细胞表面的PD-1结合后,免疫细胞便能够知晓,这是“自己人”。

免疫细胞与正常细胞沟通的“桥梁”,不仅是PD-1/PD-L1。淋巴细胞活化基因3也是信号通路之一。

LAG-3是一个跨膜蛋白,主要表达在活化T细胞和NK细胞等免疫细胞表面。

通过与配体相互作用,LAG-3蛋白可以实现对免疫细胞活性的下调。这一功能,让LAG-3蛋白在自身免疫,肿瘤免疫和抗感染免疫中,都起着关键作用。

正是得益于这些“暗号”,让免疫细胞在正常情况下,只会精准打击敌人,而不伤害自己人。

但是,正如战争一样,这些“暗号”,也可能会被敌人利用,肿瘤或者病原体表面便会进化出这些通路,与免疫细胞结合,从而躲避追杀。也正因此,人们会患上与这些信号通路有关的疾病。

那么反过来,对于这些疾病的治疗的方式之一,便是阻断“信号通路”,让免疫细胞能够识别“敌军”,开启攻击模式。当下最为火爆的PD-1抑制剂便是如此。

看到这里,你大概会意识到,LAG-3理论上也是一个成药靶点。的确,目前已经得到证明的是,如果能够抑制LAG-3信号通路,能让免疫细胞重获杀伤功能。

另外还有一些研究发现,抑制LAG-3可能还有降低调节性T细胞(Treg)活性的功能。Treg会抑制人体内T细胞的活性。

相应的,Treg活性被抑制,T细胞的战斗力会加强。这一功能,是PD-1等通路所不具备的。理论上,LAG-3单抗,比PD-1单抗的发展潜力,更加诱人。

/ 02 /历时31年还未成药背后:“钥匙”还没找全

但一个尴尬的现实是,PD-1不仅已经问世,且早已经迈入重磅炸弹药物行列,而LAG-3领域,全球却未有一款药物诞生。

要知道,LAG-3蛋白早在1990年便已经被科学家发现,距离现在已经过去31年。

那么,为什么会出现这种情况呢?核心原因在于,LAG-3与配体的作用机制,要比PD-1复杂许多。

PD-1对接的“暗号”,只有PD-L1和PD-L2,针对性足够强,药物研发自然更容易。但能“打开”LAG-3蛋白这把锁的钥匙,似乎不止一把。

目前已经被证明的一把钥匙,是MHC II反式激活剂(CIITA)。免疫系统在很大程度上,要通过组织相容性复合物(MHCs)来识别肿瘤细胞。

你可以理解为,MHCs是一种“快递系统”,免疫细胞通过这一物质识别“敌军”,最终消灭“敌军”。MHC II便是其中一个物质。

LAG-3会与MHC-II相互作用,以阻止同一MHC分子与TCR和CD4结合,从而直接阻碍免疫应答中的TCR信号传导。这也导致,免疫细胞失去作用。

但除此之外,LAG-3能够结合的配体,似乎还有不少,至少目前已经发现的就有4个:FGL-1,Gal-3,LSECtin和α-syn。

尽管尚未研究α-syn对LAG3抑制功能的影响,但已显示FGL-1,Gal-3和LSECtin都会诱导LAG3抑制T细胞作用。

这只是当下已经被发现的。LAG-3蛋白究竟能结合多少个受体?答案目前无人能够揭晓。这也为该靶点的成药,带来了较大挑战。

至少目前来看,在仅针对单一钥匙的情况下,LAG-3单药早期临床效果并不好。

比如,此前默沙东公布的LAG-3单抗MK-4280一期临床数据,在18例其他治疗失败实体瘤患者中客观缓解率只有6%,疾病控制率只有17%。

从这一结果来看,MK-4280并没有显示出显著的抗肿瘤疗效。也难怪,在机制被发现31年之后,LAG-3领域依然未有药物诞生。

/ 03 /峰回路转,联合疗法开始突破

不过,眼下这一局面,似乎将要被打破。在与PD-1联合疗法的研究中,LAG-3单抗看到了曙光。

2021年3月25日,百时美施贵宝表示,公司产品LAG-3单抗relatlimab,联合O药治疗转移性或不可切除黑素瘤患者2/3期临床试验达到主要终点。

该临床对比联合疗法,与O药单药治疗效果是否存在差异,主要终点是无进展生存期。这也意味着,联合疗法的治疗效果更好。

这一消息,让市场对这一靶点开始有所憧憬。毕竟,这是全球首个三期临床成功的LAG-3单抗。

虽然单药效果可能并不突出,但联合疗法有所突破也不奇怪。

与仅表达LAG-3的T细胞相比,被LAG-3、PD-1双重抑制的T细胞,可能表现出更高的“疲劳强度”,也就是战斗力更弱。

与仅阻断PD-1通路相比,同时阻断PD-1和LAG-3通路,可能起到“1+1”大于2的结果。

这一猜想,很早就有科研人员提出。2010年,罗斯威尔公园癌症研究所与路德维希癌症研究所的科研人员,通过体外试验,证明了双重阻断LAG-3和PD-1可以明显增强T细胞“战斗力”。

基于此,该研究的科研人员提出,通过靶向治疗这些抑制性受体,可以潜在地改善抗肿瘤T细胞的功能。

眼下,百时美施贵宝的临床试验结果,便是将这一猜想进一步验证。

实际上,对于LAG-3联合疗法的探索,不仅限于PD-1。包括在T细胞同时表达的蛋白,理论上都可以尝试。

当下,这方面也有不少企业在探索。比如LAG-3和PI3Kδ抑制剂组合的治疗潜力,就有企业在研究。

从这个角度来说,LAG-3单抗在联合疗法领域大放异彩,也不无可能。

/ 04 /C位出道?LAG-3终极命运还需更多数据证明

在PD-1大获成功的情况下,肿瘤免疫疗法成为生物医药领域最热门的方向。

潜力出众的LAG-3单抗领域,自然无法避免。目前,国内市值排名居前的创新药玩家,基本都已经入局。

在LAG-3单抗领域已经布局的国内药企,包括恒瑞医药、信达生物、复宏汉霖、科伦药业等,其中进展较快的信达生物,已经进入临床一期阶段;

信达生物布局的不仅是单抗,还有PD-1+LAG-3双抗,目前已经进入临床申请阶段。

参与LAG-3/PD-(L)1双抗领域角逐的,还有再鼎医药、康方生物。其中康方生物临床进展最快,已经进入二期阶段。

随着百时美施贵宝相关产品三期临床获得成功,无疑会给这些企业更大的信心,也给了投资者更多期待。

当然,这并不意味着,LAG-3靶点C位出道已成定居。

毕竟,百时美施贵宝目前开展的三期临床,针对的黑色素瘤适应症对免疫疗法向来友好。百时美施贵宝其他适应症,还在临床当中,并未证明LAG-3的潜力。

即便是在黑色素瘤适应症,百时美施贵宝三期临床数据暂未披露,更为关键的次要终点——总生存期以及客观缓解率数据,还在随访当中。

这也意味着,LAG-3是不是PD-1之后的又一个爆款产品,还需要更多的数据来证明。

目前来看,全球领域内,百时美施贵宝在LAG-3领域布局最多、研发进展最快。LAG-3能否C位出道,百时美施贵宝或许会率先给出答案。

文丨读懂财经

作者不愿公开自己是否持有文中所涉及的股票或其他投资组合。

本文仅代表撰稿人个人观点,不代表摩尔金融平台。

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